作者：干细胞者说
撰文：步步先生
每个细胞生来就不是平等的，肿瘤干细胞就是肿瘤细胞中的王者。今天，我们回首一下国际大牛为我们详述的肿瘤干细胞治疗领域的一篇文章。
在生物体内，险些所有癌症都爆发在一些“特殊”的组织和器官里，而这些组织和器官往往包括一种“特殊”的的细胞，这些细胞在生物体一生中均可以有序复制并替代由于衰老或损伤的而丧失的细胞，这些细胞就是“干细胞”。例如：肠道细胞每7天更新一次，而皮肤的表皮细胞是每1个月更新一次。
主流看法认为，癌症是体内细胞多次致癌突变积累而成，那么如果组织中某些可以恒久存活的“干细胞”越少，积累的突变自然也就越少，癌症的爆发也越来越少。为了搞清楚癌症，我们有须要弄明白干细胞潜在的生物学功效以及如何剖析成组织中的成熟细胞。
一篇宣布在国际顶级学术期刊 NEJM 上的综述文献为我们详细说明了肿瘤干细胞临床和治疗的潜在价值。作者斯坦福大学干细胞生物学和再生医学研究所副所长Michael Clarke教授的主要研究偏向为对正常和肿瘤干细胞自我更新的调控以及肿瘤干细胞的识别。
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从造血干细胞开始说起
就目前而言，造血干细胞是我们了解最多的成体干细胞，也是真正意义上的干细胞，可自我复制，可多向剖析。在1960年，加拿大科学家James Till和Ernest McCullochs首次证实了造血干细胞的保存，即在经骨髓移植后的小鼠脾脏内发明保存有一种具有可自我更新的细胞集落。
这项事情于1960年宣布于Radiation Research 杂志。发明了造血干细胞后，我们可以通过小鼠造血干细胞（HSC）的发育概况，来了解一下造血细胞剖析品级的经典模型。
图1. 造血细胞剖析品级的经典模型
谈到干细胞的差池称破裂，想必各人都有所了解。当一个造血干细胞破裂成两个子细胞，这两个子细胞照旧响当当的造血干细胞，可以继续坚持干性，这个历程叫自我更新；而另一个破裂要领是，其中有一个或两个子细胞则开始剖析，摇身一变，成为短期造血干细胞或造血祖细胞，最终剖析形成许多更下游的造血祖细胞，并向髓系和淋巴系剖析，最终剖析红细胞、血小板、粒细胞和淋巴细胞等成熟细胞，这个历程叫多向剖析。
图2.干细胞自我更新和多向化
在干细胞阶段，卖力“自我更新”的基因表达占主导职位，干细胞开始复制，体内干细胞数量剧增；在早期祖细胞阶段，卖力“自我更新”和“剖析”的基因齐头并进，细胞数量和种类增加，差池称破裂主要爆发在这一阶段；在晚期祖细胞阶段，卖力“剖析”的基因开始占表达，干细胞自我复制停止，开始剖析。
正是基于干细胞“自我更新”和“剖析”的这种特点，仅仅很少数量的造血干细胞就能爆发人体一生当中所需的所有血细胞，堪称四两拨千斤。
成体干细胞和已剖析的细胞区别主要在于表观遗传组成（DNA甲基化和染色质修饰等）差别。转录因子和miRNA在干细胞的自我更新中发挥着重要作用：例如，染色质修饰因子Bmi1是造血细胞，神经，乳腺和前列腺干细胞自我更新所必须的。
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肿瘤干细胞打哪里来
各人都知道，正常组织（如皮肤、乳腺、肠道、肺、肝脏，甚至脑）中是保存干细胞的，它们在生物体内特定的龛（niche）连续保存。当其他细胞和组织、器官爆发受损、炎症或体内稳态爆发变革时，可通过差池称破裂形成下一级祖细胞，并且可在组织中迁移从而修复组织损伤。
许多肿瘤的初始致癌突变（一处或多处）常爆发于干细胞。在许多组织中，干细胞是存活最久的细胞，同样，基因突变也是积累最多的。
那么肿瘤干细胞从哪里来的呢？有两种说法：一是，原本潜伏在组织里的成体干细胞爆发了变异，酿成了肿瘤干细胞；另一种说法是，某些未成熟的祖细胞爆发突变后，通过“干细胞”化，酿成了“特别坏”的肿瘤干细胞。以造血干细胞为例，如果有几个要害突变配合激活自我更新程序，或者配合使衰老和凋亡程序失活，则它们可付与早期祖细胞恒久增殖能力。因此，肿瘤干细胞最终可能起源于早期祖细胞。
图3. 向早期祖细胞付与干细胞功效的分子突变
早在20世纪30年代，Furth andKahn (1937) 就将小鼠白血病的细胞种植到同厦魅正常小鼠内，并发明约5%的移植能够乐成。
1961年Southam、Brunschwig的研究以及1963年Bruce的研究，开端证明并非每个肿瘤细胞都有再生肿瘤的能力。首次在体内定量了具有克隆形成能力的淋巴瘤细胞的比例，显示约莫1%的移植细胞具有克隆形成能力。
1997年，John与 Bonnet首次在白血病中鉴定出肿瘤干细胞，这是在肿瘤干细胞研究领域的一大突破。首次证实了白血病干细胞的保存并明确地提出了“白血病干细胞（leukemia stem cell，LSC）”的看法。
2001 年，Reya在 Nature 上宣布文章提出今世肿瘤干细胞学说。
2003 年，Al-Hajj首次从实体瘤组织（乳腺肿瘤）中疏散纯化肿瘤干细胞。研究标明，200 个这样的癌细胞便可在受体小鼠体内形成移植瘤。而在相同的培养时间内 ，1 万个非特殊的乳腺癌细胞并不可形成肿瘤。
至此，在血液系统与实体瘤都发明这样一种数量稀少但致瘤性极强的肿瘤干细胞。随后几年内，脑瘤、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、鼻咽癌等肿瘤中均发明了肿瘤干细胞，这涤讪了肿瘤干细胞理论的研究基础。
2018年来自宾夕法尼亚大学医学院的J. Joseph Melenhorst和免疫治疗学大牛Carl H. June团队（是的，就是CAR-T细胞疗法的涤讪人），在顶级国际学术期刊 Nature Medicine 上宣布了一个令人震惊的CAR-T细胞治疗后复发的临床案例。这个研究直接证实了人体保存肿瘤干细胞的假说。
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肿瘤干细胞的临床相关性
在肿瘤干细胞研究领域，保存争议的一个主要问题是肿瘤干细胞是否具有临床相关性。正常干细胞用于维持和调理细胞剖析、增殖。而在癌症组织中，组织修复和剖析的表观遗传程序遭到破坏。有研究发明，在许多实体瘤中，只有少数癌细胞具有维持形成肿瘤的能力，大大都癌细胞增殖能力有限。因此，深入研究肿瘤干细胞并寻找相应的靶向药物，对癌症的临床治疗意义重大。
然而，许多靶向肿瘤干细胞在临床试验中的药物效果并不睬想。这是因为我们对干细胞与肿瘤干细胞还不敷了解，原因主要有下面几个：
或者是因为将肿瘤干细胞识别为正常干细胞而不杀伤；
或者是在杀伤时，不可够区别正常干细胞与癌症干细胞，从而爆发严重的副作用；
或者是不可区分处于活跃期的肿瘤干细胞和休眠期的肿瘤干细胞，从而无法克服癌症复发等问题。
图4.休眠期和活跃期的肿瘤干细胞
FDA批准了三种针对肿瘤干细胞的靶向药。如下诉述，Vismodegib是一种信号通路抑制剂，靶向皮肤基内幕胞癌里的肿瘤干细胞亚群，至少一种。Ivosidenib是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）的基因抑制剂，用于治疗复发性白血病，已经获批。Venetoclax，则可增强白血病干细胞里的活性氧（ROS）通路。
通常，干细胞的生物学功效与免疫治疗相关。既然干细胞关于组织损伤的修复十分重要，那么他们可以排泄一些调控因子来躲过自身免疫损伤就缺乏为奇。同样，以造血干细胞为例，就可以通过表达CD47制止被巨噬细胞吞噬，CD47是有名的“不要吃我”信号。巧合的是，癌细胞也可以表达CD47逃过此劫，真是个擅于学习的坏蛋。
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肿瘤干细胞的未来展望
肿瘤干细胞的临床转化研究具有灼烁的前景，虽然目前仅处于起步阶段。如果要想充分发挥肿瘤干细胞的临床潜力，另有以下几个问题需要解决：
首先，也是最重要的基础研究，就是要进一步界说肿瘤组织中正常干细胞和肿瘤干细胞的分子学和细胞学特征。显然，并非所有的致癌突变都可以把干性通报给一个终末细胞，此事定有蹊跷�；挂魅分琢龈上赴难荼涞闹种滞坊�，知己知彼，百战不殆�；剐枰嘀滞揪读现瘟�，多军种作战，相互配合。
其次，治疗药物要能够针对休眠期和增殖期的肿瘤干细胞，有的放矢，不做无用之功。
最后，治疗要及早。含有大宗突变的肿瘤可能让肿瘤干细胞靶向药物变得越发庞大。如果能在实体瘤早期能够清除掉肿瘤干细胞，那么治疗效果可能更有效。凡事要及早，不可迁就养奸。
参考资料：
[1] Clarke MF. Clinical and therapeutic implications of cancer stem cells. N Engl J Med 2019;380:2237-45.
[2]McCulloch, E.A., Till, J.E. (1960) The radiation sensitivity of normal mouse bone marrow cells, determined by quantitative marrow transplantation into irradiated mice. Radiation Research 13(1):115–125.
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